Kljub ogromnemu napredku pri razumevanju človeške reproduktivne fiziologije ostaja osnovni vzrok moške neplodnosti v približno 50 % primerov idiopatska oz. nepojasnjena neplodnost. Genetski dejavniki prispevajo okoli 15-30 % k moški neplodnosti. Število genov, vključenih v spermatogenezo, je verjetno več kot 1 tisoč, najpomembnejših pa je 18. Nahajajo se na kromosomu Y, imenovani faktor azoospermije AZF. Med njimi so geni CREM (angl. cAMP – responsive element modulator), gen AZF (angl. Azoospermija faktor), gen CFTR (angl. Cystic fibrosis transmembrane regulator) ter gen SRY (androgen – receptorski gen). 

Kromosomske nepravilnosti so razlog za motnjo spermatogeneze. Lahko gre za blažje ali težje motnje:

 blažje so navadno posledica strukturnih nepravilnosti avtosomnih (telesnih) kromosomov
 težje so največkrat posledica številčnih napak oz. anevploidij, predvesem v spolnem paru kromosomov (gonosom)

Anevploidije spolnih kromosomov, kot so 47,XXY (Klinefelterjev sindrom), 47,XYY in 46,XX moški so najpogostejše kromosomske anomalije, ki se pojavljajo ob rojstvu in v populaciji neplodnih moških.

Najbolj poznan in pogost je Klinefelterjev sindrom. Je oblika primarne odpovedi testisov z visoko prevalenco pri neplodnih moških, do 5 % pri hudi oligozoospermiji in 10 % pri azoospermiji. Značilni klinični in biloški znaki so ginekomastija, atrofija mod z azoospermijo, hialinosklerozo semenskih cevk in previsokimi vrednostmi gonadotropinov.

Delecije ali izbrisi kromosoma Y predstavljajo 10-15 % idiopatske azoospermije in hude oligozoospermije. Gre za delecijo AZF na dolgi ročici kromosoma Y. Pogostnost izbrisa regije AZF pri neplodnih moških se giblje od 5 do 10 %. Y kromosomske mikrodelecije najdemo skoraj izključno pri bolnikih z azoospermijo ali hudo oligozoospermijo. 

Monogenetski vzroki za motnje spermatogeneze:

 Najbolj poznane so genske delecije AKAP4 in AKAP3, ki so povezane z displazijami fibrozne ovojnice semenčic. Te mutacije so povezane z astenozoospermijo.
 Mutacije genov DNA11, DNAH5 in DNAH11 so značilne za sindrom negibnih migetalk.
 Mutacije genov za kalcijeve kanalčke CatSper 1, 2, 3, in 4, ki so značilni za citoplazemsko membrano repa, onemogočajo hiperaktivacijo semenčic.
 Mutacije gena AURKC povzročajo hudo teratozoospermijo s semenčicami z debelo glavo.
 Mutacije in delecije genov SPATA16, DPY19L2 in drugih so odgovorne za semenčice z okroglo glavo (globozoospermija). Takšne oblike so zaradi odsotnosti akrosoma, zato so nesposobne aktivirati jajčno celico.

Genetske bolezni, vezane na kromosom X

Zaradi mutacij na genu za androgenski receptor na kromosomu X nastanejo različne oblike neodzivnosti na androgene. Pri delni neodzivosti imajo moški zvečane vrednosti testosterona in estradiola, a normalen FSH. Primer je Reifensteinov sindrom, ki povzroči le motnjo razvoja spola. Pri popolni neodzivnosti na androgene (feminizacija moda) pa imajo ženski fenotip (videz), kariotip XY in primarno amenorejo.

Naslednji primer je Spinobulbarna mišična atrofija, pri kateri imajo bolniki ginekomastijo, so nevrološko prizadeti in neplodni. 

Cistična fibroza

Mutacije gena CFTR so lahko povezane z odsotnostjo semenovodov in azoospermijo. Če so pri moškem s CBAVD prisotne mutacije gena CFTR, je pri partnerici obvezna analiza mutacij za cistično fibrozo. Najpogostejša je mutacija, tradicionalno poimenovana delta F508, ki jo ima v Sloveniji vsaj na enem alelu več kot 80 % vseh bolnikov.

Pri neplodnih moških je genetsko svetovanje indicirano pri:
 moških z neobstruktivno azoospermijo in hudo oligozoospermijo
 moških s prirojeno odsotnostjo semenovodov (CBAVD)
 vsakemu paru, vključenem v postopek z neposrednim vbrizganjem semenčice v citoplazmo jajčne celice (ICSI)
 pred darovalskim postopkom z moškimi spolnimi celicami
 je obvezno pri MRS
 in ob ponavljajočem se splavu (3 ali več)

Trenutno ima le nekaj genov, vpletenih v procese določanja mod, spusta testisov in spermatogeneze, rutinski klinični pomen. Ti vključujejo:
 gen za regulacijo transmembranskega prevajanja (CFTR), katerega mutacije povzročajo cistično fibrozo in odsotnost semenovodov ter
 gen androgenskih receptorjev (AR), katerih mutacije povzročajo sindrom androgenske neobčutljivosti in spermatogene poškodbe.

Na voljo so sledeče genske preiskave:

 Kromosomska analiza periferne krvi je analiza kariotipa in je preiskava, pri kateri na vzorcu venske krvi ugotovimo morebitne prisotne kromosomske nepravilnosti. Z njo se ugotovi morebitno odstopanje v številu ali strukturi vseh 23 kromosomskih parov, ki jih razporedimo po svojih značilnostih v kariotip. Rezultati so na voljo po 7 dneh do 3 tednih.

 DNK analiza mikrodelecij na kromosomu Y: Test določa delecije na dolgem kraku kromosoma Y, v območjih AZFa, AZFb, AZFc in AZFd pri diagnostiki moške neplodnosti. Velikost delecije je prognostični dejavnik, ker je stopnja prizadetosti spermatogeneze povezana z obsegom delecije (večja delecija – slabša možnost tvorbe semenčic). Velika večina delecij nastane na novo, redko se delecija Yq11 deduje, vendar so v tem primeru prizadeti vsi moški potomci. Rezultati testa so na voljo v 20 dneh.

 Določanje mutacije delta F508: Test določa mutacije v genu CFTR pri diagnostiki cistične fibroze (CF) in/ali stanj povezanih s cistično fibrozo. Mutacija dF508 je najpomembnejša mutacija v genu CFTR (60% mutacij, ki povzročijo CF). Lahko se določa posamezno ali skupaj 30 mutacij -določanje števila TG ponovitev v intronu 8 je pomembno pri prisotni 5T različici: v primeru več kot 11 ponovitev je 5T različica mutacija, ki zadostno okvari CFTR protein, da se pojavijo CF simptomi. Diagnoza CF oz. s CF povezane bolezni je potrjena z dokazom 2 mutacij. Če je prisotna največ 1 mutacija ob prisotni klinični sliki CF, je smiselno iskanje redkih mutacij v genu CFTR z analizo celotnega gena oz. določanje večjih preureditev gena (npr. delecij). V primeru negativnega rezultata analize diagnoza cistične fibroze ni izključena, zato je smiselno nadaljnje iskanje redkih mutacij z analizo celotnega gena. Rezultati testa so na voljo v 20 dneh.