ženska neplodnost

genetika

Ugodnosti za člane:

Slider

GENETSKI DEJAVNIKI NEPLODNOSTI PRI ŽENSKAH

Pomembno je, da se iskanje genetskih vzrokov za neplodnost pri obeh spolih začne takoj po dalj časa trajajočem neuspehu zanositve, saj je zgodnje odkrivanje anomalij pomembno pri odkrivanju in zdravljenju neplodnosti. Omogoča individualno prilagoditev zdravljenja.

 Pojavnost kromosomskih nepravilnost pri ženskah v splošni populaciji je med 1:1000 do 1:5000. V skupini neplodnih žensk kromosomske nepravilnosti predstavljajo kar 25 % vseh vzrokov. Pojavljajo se na spolnih in avtosomnih kromosomih.

Nepravilnosti na spolnih kromosomih X

 Najpogostejša kromosomska napaka je nepravilno število X kromosomov, predvsem v obliki mozaika. Ženske z mozaikom kromosoma X imajo navadno normalni predpubertetni razvoj, vendar se motnje menstruacijskega ciklusa in menopavza pojavijo prej, od 22 do 38. leta. Vzrok je pospešeno propadanje jajčnih foliklov. 

 Za Turnerjev sindrom je značilno, da ženski delno ali v celoti manjka kromosom X. Če se to zgodi le v nekaterih celicah, gre za Turnerjev sindrom z mozaicizmom. Če pa je popolna odsotnost X kromosoma (sindrom primarnega izostanka delovanja jajčnikov), imajo osebe že značilen izgled: navadno so zelo nizke postave, s čezmerno telesno težo, amenoreja, ne dozorijo ob pričakovanem času, imajo zatekle roke in noge (limfedemi), širok prsni koš, nizek rob lasišča, nizko postavljena ušesa in okrnjen razvoj jajčnikov. Pri mozaicizmu je znakov manj ali jih sploh ni.

 Z motnjami menstrualnega ciklusa so povezane delecije (izbrisi) in duplikacije (podvojitve) v dolgem kraku spolnega kromosoma X, predvsem v regiji Xq13-q26 in delecije terminalnih (končnih) delov dolgega kraka X.

 Pri bolnicah s translokacijo (prenosom) X kromosoma na enega od avtosomnih (telesnih) kromosomov lahko pride do delecije dela X kromosoma ali samo do loma v kritičnih predelih, ki so povezani z ovarijsko funkcijo. Ženske imajo zato motnje menstrualnega ciklusa ali sekundarno amenorejo, ki preide v prezgodnjo menopavzo.

 Sindrom fragilnega kromosoma X je genska nepravilnost s pojavnostjo 1:2000-4000. Povezana je s povečanim številom trinukleotidov CGG v genu FMR-1 na distalnem delu dolgega kraka kromosoma X. Premutacija ne vpliva na fenotip (ni vidna na osebku), ženske pa imajo 10-krat večjo pojavnost prezgodnje menopavze v primerjavi z zdravo populacijo. Motnje menstrualnega cikla se pojavijo že zelo zgodaj, med 20 in 30 letom

Robertsonove translokacije

Translokacije na akrocentričnih kromosomih (13, 14, 15, 21 in 22), so opredeljene kot Robertsonove translokacije. Akrocentrični kromosomi so kromosomi, pri katerih je centromera kromosomov postavljena proti enemu koncu kromosoma in stran od sredine točke kromosoma. Taka pozicioniranje centromera povzroči izjemno kratek del in izjemno dolg del kromosoma. Pri ljudeh so taki kromosomi pogosti. Prehodi kromosomov 13 in 14 predstavljajo 75 % vseh Robertsonovih translokacij. Osebki z Robertsonovimi translokacijami so fenotipsko normalni, vendar imajo težave s plodnostjo. Motnja se pojavlja pri obeh spolih.

Obstajajo še druge vrste kromosomskih oz. genskih nepravilnosti na kromosomih, ki niso spolni, pa vseeno vplivajo na plodno sposobnost žensk.   

Policistični jajčniki

Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) je natančno opisan med vzroki za neplodnost pri ženski (povezava). Gre za kompleksno bolezensko stanje, v katerega je vključenih veliko genov. Rezultati raziskav, ki obravnavajo genetsko podlago bolezni, so nasprotujoči. Vsekakor pa so pri bolnikih s PCOS poleg določenih mutacij bile ugotovljene obsežne spremembe v uravnavanju transkripcije oz. prepisa genov. Ta proces uravnava metilacija DNK. Ugotovili so, da je bilo pri bolnicah s PCOS štirideset genov drugače metiliranih v primerjavi z ustreznimi geni pri normalnih posameznicah. Spremembe v metilaciji EPHX1,LMNA in GSK3A so povezane s profili PCOS. 

 

Cistična fibroza (CF)

Bolniki s CF imajo okvarjen gen CFTR in trpijo za sistemskimi motnjami v več organih. CFTR se izraža tudi v materničnem vratu, oviduktu, jajčniku in maternici, kjer uravnava kontrolo tekočine v ženskem reproduktivnem traktu. Zato je pri bolnicah s CF pojavlja veliko težav z menstruacijami, vključno z amenorejo, nerednimi cikli in anovulacijo. Mutacija na genu CFTR lahko vpliva na plodnost tudi pri bolnikih brez izražene CF.

 

Pri neplodnih ženskah je genetsko svetovanje indicirano pri:

 parih s povečanim povečanim številom spontanih splavov (3 ali več)
 
parih s in neuspelimi postopki IVF,
 
ženskah s primarno in sekundarno amenorejo in
 
ženskah s prezgodnjo odpovedjo delovanja jajčnikov. 

Kljub obsežnim raziskavam ni dobro opredeljenih genov, ki bi se lahko klinično uporabljali za genetsko testiranje neplodnosti. Zato obstaja potreba po novih diagnostičnih tehnologijah, ki bi identificirale nove in znane gene neplodnosti. 

 

Na voljo so sledeče genske preiskave:

 Kromosomska analiza periferne krvi (kariotipizacija) je analiza kariotipa in je preiskava, pri kateri na vzorcu venske krvi ugotovimo morebitne prisotne kromosomske nepravilnosti. Z njo se ugotovi morebitno odstopanje v številu ali strukturi vseh 23 kromosomskih parov, ki jih razporedimo po svojih značilnostih v kariotip. Je rutinski pregled vseh kromosomov pri resoluciji 400-600 prog. Rezultati so na voljo po 7 dneh do 3 tednih.
 DNK analiza prisotnosti kromosoma Y: Test dokazuje prisotnost kratkega kraka kromosoma Y in gena SRY. Test pokaže prisotnost ali odsotnost dednega materiala s kratkega kraka kromosoma Y, ki zajema ključni gen SRY in dodatne genetske označevalce. Namenjen je hitremu določanju spola in zahteva potrditev s pomočjo citogenetske analize za določitev dejanskega števila in strukture spolnih kromosomov. Izvid se dobi naslednji dan po odvzemu vzorca.
 
Analiza mutacij za fragilni X kromosom: Test dokazuje mutacije, število ponovitev trinukleotida CGG v genu FME1. Test je omejen na dokazovanje normalnih različic zaporedja trinukleotidov v eksonu 1 gena FMR1 – lokus FRAXA in ne zajema drugih genetskih regij, povezanih s sindromom fragilnega kromosoma X. Test izključi obstoj sindroma fragilnega kromosoma X pri preiskovani osebi oz. izključi obstoj prenašalstva mutacije, ne dokazuje pa povečanega števila trinukleotida CGG pri polni mutaciji (>200 ponovitev) oz. pri premutaciji (60-200 ponovitev). V teh primerih je možna dokončna analiza z alternativno metodo po Southernu. Omogoča posredno sklepanje o obstoju mutacije v genu FMR1, kar lahko služi za odločitev o nadaljnjem testiranju. Test je gotov v 10 delovnih dneh.